Kami Nobis kartel bintana 7 bahay premium activation key 70-290

Bagong pananaw sa Dahilan ng paltos ng Bituin

Sergei A. Grando, M.D., Ph.D., D.Sci.
Propesor ng dermatolohiya
University of California Davis
NPF Advisory Board Miyembro

Ang layunin ng aking pananaliksik ay upang bumuo ng isang mas ligtas at mas makatuwiran na paggamot para sa pempigus. Malalim ako nababahala na namin, bilang mga mga physicians aalaga para sa mga pasyente na may pempigus, upang tanggapin ang panganib ng malubhang epekto na may kaugnayan sa paggamit ng pangmatagalang, mataas na dosis corticosteroid therapy.

Sa kabila ng kamakailang pag-unlad sa pagbuo ng nonhormonal therapy para sa iba pang mga autoimmune kondisyon, ang paggamot ng pempigus ay nananatiling nakasalalay sa kalakhan sa corticosteroid hormones. Ang kakulangan ng progreso sa pagbuo ng mga bagong therapies para sa pempigus ay tumbalik dahil sa naisip namin na hindi namin maunawaan ang mga pangunahing mekanismo na responsable para sa pagbuo ng sakit na ito. Pero, marahil ang aming unawa ay mali at posibleng hindi pagkakaunawaan na ito ay hampered ng pagsulong sa paggamot.

 


Ayon sa kaugalian, dermatologic research workers have held that pemphigus occurs when one's own antibodies attack and disrupt the desmosomal attachment points of epidermal keratinocytes–ng mga cell na binubuo ang mababaw layer ng balat kung saan ang blisters lumabas. Karagdagang mga ito ay naniniwala na ang mga autoantibodies partikular magbigkis sa, at harangan ang pag-andar ng, ang desmosomal pagdirikit molecule ng pamilya desmoglein. Pagkatapos, kapag hindi ang mga desmosomal mga punto ng attachment, ker-atinocytes paghiwalayin ang nagpapahintulot sa mga interstitial tuluy-tuloy na tumagos sa ang puwang sa paligid ng mga ito. Clinically na ito ay makikita sa pamamagitan ng pagbuo ng marupok na blisters kung saan mabilis masira umaalis sa red, mga raw erosions na alam namin bilang mga karaniwang lesions ng pempigus.

Corticosteroids, tulad ng Prednisone, ay naisip na kontrolin na pempigus ng inhibiting ang kakayahan ng lymphocytes upang gumawa ng mga anti-desmoglein autoantibodies. Kahit na ito ay kasalukuyang tinatanggap na view ng pempigus at ang kanyang paggamot, ang aking pananaliksik ay humantong sa akin upang tapusin na ang mga tradisyunal na paniniwala na ito ay masyadong simplistic at na maaaring kahit na sila ay mali.

Lesson isa: Antibodies sa desmoglein 3 Hindi maaaring maging sanhi ng pempigus vulgaris lalo na namin-aral ng iba't-ibang ng pempigus na kilala bilang pempigus vulgaris. Sa sakit na ito ang mga antibodies sa partikular at direktang responsable para sa pagbuo ng mga blisters ay kasalukuyang pinaniniwalaan na mapupunta laban ang desmosomal na pagdirikit Molekyul, desmoglein 3. Gayunman, Ngayon ako naniniwala na antibodies sa desmoglein ang 3 maaaring lamang sinasadya at na mga antibodies na-direct sa iba pang mga antigens ay maaaring maging mas direktang pananagutan para sa nagiging sanhi ng sakit. Ilang linya ng katibayan, parehong mula sa aming laboratoryo at mula sa iba pang mga laboratories, support ito paniniwala.

Una, desmoglein 3 ay naisalokal lamang sa desmosomal bahagi ng ang keratinocyte na lamad cell1, samantalang sa elektron mikroskopiko at immunofluorescent pag-aaral, ang mga antibodies na magpakita sa mga pasyente sa pempigus vulgaris magbigkis sa maraming iba pang mga site sa ng ang keratinocyte ibabaw ng cell.2, 3 Pangalawa, pempigus vulgaris antibodies magbigkis hindi lamang sa isang 130 kD protina (ang molekular bigat ng desmoglein 3) kundi pati na rin sa mga proteins ng iba't-ibang mga iba pang mga talaro.4-12 Ikatlo, sa ang laboratoryo, antibodies kung saan magbigkis sa isang non-desmoglein protina ng 66 kD, maaaring maging sanhi ng mga blisters pempigus-tulad ng kung sila ay injected sa Mice.9

Ikaapat, antibodies sa desmoglein 3 ay matatagpuan sa maraming mga kamag-anak ng mga pasyente na may pempigus ngunit ang pagkakaroon ng mga antibodies ay hindi kaugnay sa pagbuo ng mga blisters sa mga kamag-anak.13 Ikalimang, neonatal Mice na injected na may antibodies partikular direct desmoglein 3 hindi gumawa ng mga pempigus-katulad na lesions bilang isa ay inaasahan kung ang mga antibodies ay ang aktwal na sanhi ng sakit.14 Ikaanim, Mice na makapal na tabla sa may depektibo15, o wala16, 17, desmoglein 3 hindi spontaneously bumuo pempigus lesions sa balat tulad ng inaasahan kung ang sa pagdirikit Molekyul na ito ay tanging responsable para sa dahilan ng pempigus vulgaris.

At saka, sa aking laboratoryo, binuo namin ang ng collateral katibayan na argues laban sa isang kausatiba papel para sa mga antibodies sa desmoglein 3 sa pagbuo ng pempigus.18 Tiyakan, hindi namin magagawang lumikha ng mga pempigus-tulad ng blisters sa Mice kulang desmoglein 3 ("Desmoglein 3 knockout Mice ") kapag magpaturok namin ito sa suwero mula sa mga pasyente na may pempigus vulgaris. Dahil ang mga Mice may nagmamay ari walang desmoglein 3, ilang iba pang mga antigen(mga) dapat ang target ng ang sakit-nagiging sanhi ng mga pempigus antibodies. Maaaring ito ay Nagtalo na ang mga antibodies mula sa mga pasyente tumatawid reacted sa desmoglein 1 (antigen ang sinabi na magiging responsable para sa pempigus foliaceus) at ang ang kalyeng reaksyon na ito ay sanhi ng blisters ngunit sinubukan namin para sa pagkakaroon ng mga anti-desmoglein 1 aktibidad sa suwero na ginagamit sa mga eksperimento at natagpuan none.

Kinuha kabuuan, mga data magpahiwatig na ang mga antibodies sa isang protina ibang kaysa desmoglein 3 ay responsable para sa pagbuo ng mga blisters sa mga pasyente na may pempigus vulgaris.

Aralin dalawang: pagkilala ng sakit na nagiging sanhi ng mga antibodies sa mga antigens iba kaysa desmoglein 1 at 3 sa suwero ng mga pasyente na may pempigus vulgaris. Kamakailan lamang, ang aming laboratoryo ay nakilala ng isang keratinocyte-nagmula, di-desmoglein na, protina na maaaring sumipsip ang sakit-nagiging sanhi antibody mula sa suwero ng mga pasyente na may pempigus vulgaris.19 Potensyal na lumikha ng mga blisters sa Mice ay maaaring ibalik sa pamamagitan ng pagdaragdag ng antibody na ito pabalik sa ang suwero. Parehong normal at desmoglein 3 knockout Mice bumuo ng blisters. Dahil desmoglein 3 knockout Mice ay makapal na tabla walang desmoglein 3, at dahil kami ay dokumentado na walang anti-desmoglein 1 antibody sa ang suwero, tapusin namin na ang paltos-nagiging sanhi antibody ay hindi nakadirekta patungo sa isang protina desmoglein.

Gayunman, ito di-desmoglein antibody, kapag pinangangasiwaan nag-iisa, ay hindi sapat upang maging sanhi ng mga blisters sa Mice. Kaya naniniwala kami na may mga "pangunahing" at "pangalawang" antibodies na dapat kumilos cooperatively maging sanhi pempigus. Ang pangunahing antibody initiates ang pathological proseso na humahantong sa blisters. Ang pangalawang antibody ay ginawa sa pamamagitan ng katawan upang tanggalin ng mga labi ng cell na natitira pagkatapos gahis sa pamamagitan ng sakit na nagiging sanhi ng pangunahing antibody.

Sinubukan naming upang obserbahan sa ilalim ng mikroskopyo kung paano ito di-desmoglein, Ang pangunahing antibody initiates ng isang proseso ng keratinocyte paghihiwalay mula sa isa't isa at rounding up na kung saan ay termed "acantholysis" at natatangi sa pempigus. Kapag inilagay namin ito di-desmoglein na antibody na may mga edukado keratinocytes namin nabanggit na ang mga keratinocytes nagsimulang malaglag desmosomes at nauugnay na mga maliliit na bahagi ng plasma lamad mula sa kanilang ibabaw. Ito ay nagmumungkahi sa amin na ang nagbubuklod ng antibody na ito sa ibabaw cell alters ang katatagan ng keratinocyte plasma lamad, kung saan pagkatapos ay break up ang ilalabas desmosomes sa sa pagitan ng mga selula espasyo. Mula sa mga obserbasyon na namin na binuo ng isang bagong teorya tungkol sa pathophysiology ng pagbuo ng paltos sa pempigus vulgaris.

Teorya isa: Pagbuo ng paltos sa pempigus nangyayari sa dalawang phases. Una, sakit na nagiging sanhi ng, pangunahin, antibodies magbigkis sa mga di-desmoglein antigens. Ang ito antibody umiiral na nagiging sanhi ng pinsala sa cell lamad at kasunod na pagpapadanak ng desmosomes sa sa pagitan ng mga selula espasyo. Pangalawa, sa panahon ng susunod na yugto, mga hiwalay desmosomes na ilantad ang mga antigens desmoglein. Ang mga antigens na ito ay pagkatapos ay humantong sa pagbuo ng pangalawang, anti-desmoglein antibodies. Kaya habang desmoglein antibodies ay hindi pangunahing responsable para sa pagbuo ng paltos, maaari nilang i-play ang isang papel sa ang pag-aalis ng basura ng may depekto, malaglag desmosomes.

Batay sa teorya na ito, ang paggamot ng pempigus ay mahusay na kung maaari ito: 1) itigil ang produksyon ng mga pangunahing antibodies; o 2) -protektahan keratinocytes mula sa nakapipinsala epekto ng pangunahing antibody nagbubuklod. Ang unang layunin ay maaaring nakakamit sa pamamagitan ng pagbuo ng "anti-pempigus bakuna" gamit bilang immunogen ang keratinocyte protina naka-target sa pamamagitan ng pangunahing antibody. Upang makamit ang ikalawang layunin, kailangan isa unang upang magpaliwanag ang mekanismo ng acantholysis.

Aralin tatlong: Corticosteroid therapy nagpapabuti pempigus sa pamamagitan ng isang nobelang pathway. Tulad ng ipinahiwatig sa itaas, maginoo karunungan ay nagmumungkahi na ang mga corticosteroids tulad ng Prednisone mapabuti na pempigus ng hadlang lymphocyte produksyon ng sakit na nagiging sanhi ng mga antibodies. Gayunman, sa 1983, Swanson at Dahl unang ipinapakita na methylprednisolone (ang aktibo form ng Prednisone) idinagdag sa kultura balat naghadlang acantholysis na kung hindi man mangyari kapag pempigus antibodies ay idinagdag sa kultura.20 Sa 1984, ang Dr. Ahmed pananaliksik grupo iniulat na ang mga katulad na resulta ay maaaring makuha gamit ang corticosteroid hormon na tinatawag na hydrocortisone.21 Dahil sa alinman sa eksperimento, lymphocytes ay hindi naroroon sa kultura ng skin itinuturing na may mga corticosteroids, ito ay malinaw na ang Prednisone ay hindi gumagana sa pamamagitan ng paraan ng kumikilos sa mga lymphocytes at sa halip ay direktang nakakaapekto sa keratinocytes kanilang sarili. Ito ay nagpapaliwanag kung bakit antilymphocyte immunosuppressive gamot tulad ng Imuran (azathioprine), Cytoxan (cyclophosphamide) o Sandimmune (cyclosporin) hindi maaaring kontrolin pempigus sa kanilang sarili.

Sa aming laboratoryo, hanapin namin ngayon na corticosteroids-pasiglahin keratinocytes upang yariin ang mas mataas na mga halaga ng parehong protina na ay nawasak sa na umiiral pamamagitan ng aming nobelang pangunahing pempigus antibody.22 Normal, ito nobelang keratinocyte protina ay kumikilos bilang isang receptor na umiiral sa isang pagbibigay ng senyas Molekyul, acetylcholine, kung saan gumaganap ng mahahalagang papel sa ang stimulating keratinocytes upang mapanatili ang kanilang mga hugis at koneksyon sa bawat isa. Katulad proteins ay natagpuan sa ibang mga tissues at ipinapakita sa mamagitan ng mga panterapeutika epekto ng corticosteroid sa pamamagitan ng inhibiting ang mga pathways ng lokal pamamaga na destabilize ang membranes ng plasma. When a primary antibody parks at the receptor in acetylcholine's place, una aktibo ang receptor, ngunit pagkatapos ay nagiging sanhi ito upang itigil ang nagtatrabaho sa dahil sa marawal na kalagayan ng wastong gumagana receptor sa pamamagitan ng isang proseso termed receptor "desensitization." Ano ang pagkatapos nangyari, ay nasira ang signal upang palakihin, mga ang desmosomes ay malaglag, at ang keratinocyte bola up (acantholysis). Ang mga obserbasyon na ito na humantong sa amin upang bumalangkas ng isang bagong teorya tungkol sa paggamot ng pempigus.

Teorya dalawang: Corticosteroids ay epektibo sa paggamot ng pempigus, hindi bababa sa bahagi, dahil sila pasiglahin ang kapalit ng acetylcholine ang receptor nawasak sa pamamagitan ng pangunahing antibody, na kaya counterbalancing ang epekto ng sakit na nagiging sanhi ng antibody sa keratinocytes. Na ito stabilizes ang keratinocyte plasma lamad, at, dahil diyan, humantong sa regrowth ng desmosomes. Dahil ang tugon na ito ay nangyayari nang direkta sa ang keratinocyte na antas (na, ito ay hindi mediated sa pamamagitan ng paraan ng mga lymphocytes), naniniwala kami na maaaring ito ay posible na makamit ang parehong epekto mula sa paggamit ng di-corticosteroid gamot na maaaring maiwasan ang pangunahing antibody umiiral sa keratinocytes.

Pagsubok ng teorya na ito ay kasalukuyang isinasagawa. Natukoy namin ang ilang mga nonhormonal gamot na maaaring buwagin sa pempigus antibody-sapilitan acantholysis na sa keratinocyte kultura.23 Isa sa kanila ay ng acetylcholine-tulad Molekyul na na tinatawag na pilocarpine. Pilocarpine maaaring gayahin ng parehong acetylcholine at pangunahing antibody sa isang kahulugan na maaaring ilakip ang parehong protina sa ang keratinocyte na plasma lamad. Sa kaibahan sa pangunahing antibody, gayunman, pilocarpine nagbubuklod na hindi dapat humantong sa receptor pagkawasak. Ang Institutional Review Board (IRB) ng University of California Davis Medical School ay naaprubahan ang aming kahilingan upang suriin ang klinikal bisa ng isang topically inilapat gel naglalaman pilocarpine. Ito gamot, PILOPINE HSÒ gel, na inaprobahan ng Pagkain at Drug Administration para sa placement sa mata bilang bahagi ng paggamot ng glawkoma.

Kami ngayon enrolling sa mga pasyente ng pag-aaral sa pempigus. Upang maging karapat-dapat, mga pasyente ay dapat magkaroon ng dalawa o higit pang aktibo lesions. Mga pasyente na ay tumatanggap ng iba pang therapy ay pinapahintulutan upang magpatuloy sa kanilang mga kasalukuyang paggamot. Mga pasyente na hindi pa nagsimula ang paggamot ay dapat na magkaroon ng sakit na mild sapat upang may ay walang problema sa bimbin ang pagsisimula ng iba pang mga paggamot para sa mga dalawang linggo.

Karapat-dapat na mga pasyente na kalahok sa ang pag-aaral ay kinakailangan na dumalo sa dermatolohiya klinika sa UC Davis Medical Center sa dalawang okasyon. Lesions ng pempigus ay larawan at mga sample ng dugo at tissue (balat byopsya) ituturing. Pasyente ay bibigyan ng dalawang un-na may label na, magkapareho lumilitaw gels. Isa gel ay PILOPINE HSÒ gel at ang iba pang ay isang placebo (hindi aktibo) dyel. Gel bawat ay ilalapat sa isang hiwalay na sugat sa isang isang beses araw-araw na batayan para sa dalawang linggo. Habang ang dalawang panahon ng linggo application, walang pagbabago ay pinapayagan sa iba pang mga gamot na kinuha para sa paggamot ng pempigus. Upang dagdagan ang nalalaman tungkol sa pag-aaral, maaari kang makipag-ugnay sa akin sa pamamagitan ng sulat, sa pamamagitan ng telepono (916-734-6057), o sa pamamagitan ng email ([email protected] </div>), o sumulat:

Sergei A. Grando, M.D., Ph.D., D.Sci.
Propesor ng dermatolohiya University of California Davis
Kagawaran ng dermatolohiya
Para sa mga naglalakad Care Center
4860 Y Street, Mga katulong #3400
Sacramento, CA 95817

Mga sanggunian:

1. Karpati, S., et al. J Cell Biol 122, 409-15 (1993).
2. Wolff, K. & Karpintero, Ito. Kalikasan 229, 59-61 (1971).
3. Bedane, C., et al. Arko Dermatol res 288, 343-52 (1996).
4. Ablin, R.J., et al. Ng J Epidemiol Microbiol Immunol rye 13, 321-9 (1969).
5. Shu, S.Y. & Beutner, E.H. J Mamuhunan Dermatol 61, 270-6 (1973).
6. Miyagawa, S., et al. Acta Derm. Ugat Shelving. 57, 7-13 (1977).
7. Diaz, L.A., et al. J Immunol 124, 760-5 (1980).
8. Murahata, R.I. & Ahmed, A.R. Arko Derm res 275, 118-23 (1983).
9. Peterson, L.L. & Wuepper, K.D. J Clin Mamuhunan 73, 1113-20 (1984).
10. Acosta, Ito. & Ivanyi, Ang. Br J Dermatol 112, 157-64 (1985).
11. Lyubimov, H., et al. Israel J Med Sci 31, 42-8 (1995). 12. Joly, P., et al. J Mamuhunan Dermatol 108, 469-75 (1997).
13. Mohimen, A., et al. Arko Derm res 285, 176-7 (1993). 14. Amagai, M., et al. J Clin Mamuhunan 90, 919-26 (1992).
15. Allen, E., et al. J Cell Biol 133, 1367-82 (1996).
16. Lutuin, P.J., et al. J Cell Biol 137, 1091-102 (1997).
17. Montagutelli, X., et al. J Mamuhunan Dermatol 109, 324-8 (1997).
18. Nguyen, V.T., et al. Arko Dermatol 134, 971-80 (1998). 19. Nguyen, V.T., et al. J Mamuhunan Dermatol 110, 486 (1998). 20. Swanson, D.L. & Dahl, M.V. J Mamuhunan Dermatol 81, 258-60 (1983).
21. Jeffes, E.W.d., et al. J Clin Lab Immunol 4, 359-63 (1984).
22. Nguyen, V.T., et al. J Mamuhunan Dermatol (isinumite).
23. Grando, S.A. & Dahl, M.V. J EUR ng Acad Dermatol Venereol 2, 72-86 (1993).

 

Na-tag ng: , , , , , , ,
Nai-post sa Medikal

SUMALI NGAYONG ARAW!

Ang P / P Registry ay na-aprubahan sa pamamagitan ng Western Institutional Review Board (WIRB) at aktibong enrolling kalahok.

TAGALOG VERSION